Urodził się 8 września 1380 r. w Massa Marittima, niedaleko Sieny. Wychowywał go zamożny stryj, gdyż w wieku trzech lat stracił matkę, trzy lata później - ojca. Przy szkole parafialnej ukończył szkołę podstawową, a w latach 1396-1399 studiował prawo na uniwersytecie w Sienie. Równocześnie studiował Pismo Święte i teologię. Po otrzymaniu licencjatu z prawa kanonicznego zapisał się do bractwa "Konfraterni Najświętszej Maryi", którego celem było doskonalenie się wewnętrzne stowarzyszonych oraz posługiwanie chorym w czasie zarazy. W czasie epidemii dżumy, Bernardyn wspomagając innych, sam się zaraził i cudem wyszedł z choroby. W 1402 r. wstąpił do franciszkanów i zajmował się posługą przy chorych. Dwa lata później otrzymał święcenia kapłańskie i został skierowany do klasztoru w Caprioli, niedaleko Sieny, gdzie spędził 12 lat. Korzystając z wolnego czasu, pilnie studiował Pismo Święte oraz dzieła teologiczne, zwłaszcza św. Bonawentury. Równocześnie dał się poznać jako dobry kaznodzieja, choć od dziecka miał wadę wymowy i nie umiał głośno przemawiać. Przełom nastąpił niespodziewanie, zawierzając swoją wadę Matce Bożej, został uzdrowiony, jego głos stał się silny, a wada zniknęła. Nie sięgał ani po ostre słowa ani zbyt wyszukane porównania. Mówił prosto, odwołując się do Pisma Świętego i Ojców Kościoła. To wystarczyło, by trafiać w serca ludzi, dlatego chętnie go zapraszano z kazaniami do okolicznych kościołów. Głoszone kazania wyrobiły mu tak wielką sławę, że w roku 1417 mianowano go kaznodzieją na całe Włochy. Na msze święte i kazania Bernardyna przybywali ludzie nie tylko z okolicznych miejscowości. Zakonnik musiał zacząć głosić Słowo Boże na placach. Licznie nawracał ludzi. Rozumiał ludzkie słabości, ale był bezkompromisowy dla lichwiarzy, których uważał za najbardziej nikczemne stworzenia na ziemi. Otrzymał też od Pana Boga charyzmat uzdrawiania, co przyciągnęło już nie tylko tych, którzy chcieli zmienić swoje życie, ale też chorych. W Treviglio toczącym wojnę z Comune di Caravaggio przemawiał na łące w pośrodku między miastami. Wezwanie do pokoju odniosło skutek i przedstawiciele obu miast podali sobie dłonie. Wyróżniał się szczególnym nabożeństwem do Imienia Jezus. Miał je zawsze wypisane na drewnianej tabliczce jako chrystogram. Od wezwania tego imienia rozpoczynał każde kazanie: podnosił tabliczkę w górę, a wszyscy zgromadzeni padali na kolana. W tym nabożeństwie niektórzy zaczęli dopatrywać się herezji. Grono jego przeciwników przegrało. W obronie zakonnika stanęło bowiem dwóch kolejnych papieży. Przychylność Kościoła wobec jego osoby była ogromna. Zaangażowany w działalność apostolską i w reformę Zakonu odmawiał przyjęcia godności biskupiej: Sieny (1427), Ferrary (1431) i Urbino (1435). Obecny był również na Soborze w Bazylei, gdzie był rzecznikiem zjednoczenia z Greckim Kościołem Ortodoksyjnym.
Zmarł 20 maja 1444 r. w San Silvestro, w pobliżu Akwili. Kanonizowany został 24 maja 1450, przez papieża Mikołaja V.