Urodził się 19 grudnia 1842 r. w Franciscio Campodolcino w rodzinie góralskiej. Był jednym z trzynaściorga rodzeństwa. Żył w trudnych, wysokogórskich warunkach, wśród ludzi ubogich, ciężko pracujących na codzienny kawałek chleba, a przy tym wolnych i głęboko przywiązanych do wiary katolickiej. Te okoliczności ukształtowały jego postawę, gotowość do ofiar i poświęcenia, a zarazem pracowitość, cierpliwość i stanowczość w działaniu. Pragnął zostać apostołem ubogich. Wikary z rodzinnej wioski nauczył go czytać i pisać. W Wielki Czwartek 8 kwietnia 1852 r. przystąpił do I Komunii św. i kiedy wyszedł z kościoła, poszedł samotnie w stronę gór, żeby pomodlić się. Zmęczony, postanowił odpocząć. Z drzemki wyrwał go głos; zobaczył przed sobą Panią (nigdy nie przyznał się później, że ujrzał Maryję), która powiedziała: "Gdy już będziesz dorosły, zrobisz to wszystko dla biednych" i ukazała mu przyszłe zadania. W latach 1854-1860 uczył się w Kolegium Gallio w Como, gdzie otrzymał gruntowną formację religijną i naukową. W 1860 r. wstąpił do niższego seminarium duchownego, a po dwóch latach filozofii rozpoczął studia teologiczne w Wyższym Seminarium Duchownym św. Abondiusza w Como, gdzie mógł zapoznać się z duchowością św. Franciszka z Asyżu. W księdze „Trzeci Zakon Franciszkański Lombardii” ks. Biagio Zanoni napisał: „... To właśnie podczas kursu filozoficzno-teologicznego nosił seraficzne pasy ojca św. Franciszka, nosił je z wielkim entuzjazmem aż do końca życia ... ". Święcenia kapłańskie przyjął w roku 1866 i krótko po nich z powodu braku kapłanów został ustanowiony proboszczem Savogno. Były to bardzo trudne czasy dla Kościoła Katolickiego, gdyż król Włoch Wiktor Emanuel II zajął Państwo Kościelne, a Papieża Piusa IX uczynił więźniem Watykanu. Mimo tej trudnej sytuacji politycznej ks. Alojzy wziął się do pracy nad ożywieniem religijnego ducha. Dodatkowo utworzył parafialną szkołę i wtedy lewicowe władze zaczęły go szykanować, blokować wszelkie inicjatywy, aż ostatecznie doprowadzono do jego wyjazdu. Następnie przyjął parafię w Traona, gdzie za gorliwość duszpasterską spotkały go podobne szykany. Przez trzy lata przebywał z ks. Bosko, który zajmował się ubogą młodzieżą i prowadził oratoria. Ks. Guanella został dyrektorem oratorium, a następnie odpowiedzialnym za dorosłe powołania. Odsyłał młodzież do oratoriów, a tych którzy pragnęli przyjąć święcenia kapłańskie do seminarium. W tym czasie jednak ciągle żył duchem św. Franciszka z Asyżu. O. Lazaro Iriate w „L'Italia Francescana” daje nam bardziej szczegółowe świadectwo o jego przynależności do Franciszkańskiego Trzeciego Zakonu: „Błogosławiony Luigi Guanella był pozytywnie nastawiony i świadomie ukierunkowany, by należeć do rodziny franciszkańskiej. 19 marca 1877 r. zapisał się do Trzeciego Zakonu św. Franciszka we wspólnocie założonej w parafii Trinità di Mondovì, gdzie był dyrektorem założonego przez siebie oratorium salezjańskiego. Mając jako przewodnika i wzór św. Franciszka z Asyżu, ku któremu miał szczere oddanie, podobnie jak on czuł się zjednoczony ze szczególną miłością do wszystkich członków trzech zakonów franciszkańskich.” Gdy Papież Leon XIII, opublikował encyklikę „Auspicato” z 17 września 1882 r. o III Zakonie, ks. Guanella propagował ją m. in. przez swoje pisma: „Biedaczyna Chrystusa” i „Trzeci Zakon św. Franciszka i encyklika papieża Leona XIII”, do którego dodał „Ostatnia reguła Tercjarska Zakonu św. Franciszka”. W 1886 roku musiał przenieść się do Como. Tam założył szpital, który na wzór św. Józefa Cottolengo nazwał "Małym Dziełem Opatrzności" pod patronem św. Franciszka z Asyżu. W „Maksymach Ducha” Alojzy pisał: ...wszyscy w Domu są tercjarzami franciszkańskimi”. W roku 1890 miał już w nim ponad 200 kalek i psychicznie chorych. Okazało się, że na te czasy dzieło było opatrznościowe. Zaczęto domagać się od niego więcej takich placówek, gdyż wystąpiły dwa potężne trzęsienia ziemi w Kalabrii i Messynie. W obliczu ogromu ludzkiego cierpienia ideologiczne różnice przestały mieć znaczenie. W roku 1912 wyjechał do Stanów Zjednoczonych, aby zapoznać się z losem emigrantów włoskich. Za swoje poświęcenie w 1915 r. otrzymał od władz państwowych złoty medal "za dobrodziejstwa filantropijne". Umierał spełniony w zadaniach, o które poprosiła go Matka Boża. Do tego dzieła założył jeszcze dwie nowe rodziny zakonne: (Męska) Sług Miłości i (Żeńska) Córek Maryi od Opatrzności, które otrzymały aprobatę Stolicy Apostolskiej. Ostatnie słowa, jakie wypowiedział na łożu śmierci były: «In caritate Christi». Zmarł 24 października 1964 roku w wieku 73 lat. Napisał około 40 książek i broszur dotyczących życia chrześcijańskiego, wychowania, historii Kościoła oraz biografie świętych.
Został beatyfikowany 25 października 1964 r. przez Pawła VI, kanonizowany przez Benedykta XVI w dniu 23 października 2011 r. na Placu św. Piotra w Rzymie.