Urodził się 31 lipca 1556 lub 1557 r. w Paralta de la Sal na terenie Aragonii (Hiszpania), w bogatej rodzinie szlacheckiej. Od młodości odznaczał się wielką pobożnością i miłością ubogich. Studiował prawo na uniwersytecie w Lerida, uzyskując tytuł doktora prawa wrócił do domu. Pragnął zostać kapłanem, natomiast ojciec jego żądał, by się ożenił i wstąpił w służbę rządową. Józef dzień i noc modlił się przed obrazem Maryi. W końcu ciężko zachorował, lekarze nie dawali mu nadziei na wyzdrowienie. Przy pożegnaniu powiedział do ojca: "Ojcze kochany, Maryja uprosi mi życie u Boga, jeśli mi pozwolisz zostać księdzem!" Ojciec wyraził zgodę. Nazajutrz Józef wstał zdrów.
Studiował teologię w Walencji i Alcalá. W dniu 17 grudnia 1583 roku w wieku dwudziestu sześciu lat, otrzymał sakrament święceń kapłańskich. Pierwsze lata kapłaństwa spędził na posłudze duszpasterskiej w Barbastro, Urgel i Tremp oraz na pracy w administracji kościelnej. Po śmierci ojca, rozdawszy cały majątek na kościoły i ubogich, chciał wstąpić do klasztoru, biskup diecezji uprosił go jednak, aby się oddał duszpasterstwu.
W 1592 r. towarzyszył kardynałowi Markowi Colonnie w podróży do Rzymu, gdzie nastąpiła jego duchowa przemiana. Na Zatybrzu spotkał pochodzące z biednych rodzin dzieci, odrzucone na margines społeczeństwa. W 1597 r. w zakrystii kościoła św. Doroty otworzył pierwszą w Europie szkołę publiczną. Uczęszczały do niej zarówno dzieci biedne, jak i te pochodzące z bogatych rodzin. Szybko rozrastała się wspólnota, zbierająca fundusze na prowadzenie szkoły.
W 1617 roku postanowił założyć wspólnotę zakonną pod nazwą Zgromadzenie Pawłowe dla Ubogich Matki Bożej od Szkół Pobożnych. W 1621 r. papież Grzegorz XV podniósł kongregację do stopnia zakonu o ślubach uroczystych, a Józef został generałem zgromadzenia. Dzieło rozwijało się szybko. Zakładano szkoły w całej Italii, na Sycylii, w Hiszpanii i w Polsce. Na skutek pomówień i intryg w zakonie papież Innocenty X zredukował zakon do kongregacji bez ślubów i poddał ją pod władzę miejscowych biskupów. Józef poddał się tym wydarzeniom z cichością i pokorą. Cierpiał bardzo nie dla własnej miłości i ambicji, ale z żalu, że ubogie dzieci zostaną pozbawione nauki Bożej i oświaty. Po dwóch latach od rozwiązania zakonu zmarł jako 92-letni starzec w dniu 25 sierpnia 1648 r. Osiem lat później zakon odrodził się na nowo.
Józef Kalasancjusz w swojej szkole wychowawczej kładł wielki nacisk na sakrament pokuty. Zniósł karę fizyczną w szkołach. Uważany jest za twórcę szkoły powszechnej we współczesnym tego słowa rozumieniu - szkoły dostępnej dla wszystkich, szkoły bezpłatnej, przynoszącej szeroką, przekrojową, wszechstronną wiedzę.
Beatyfikował go w 1748 roku papież Benedykt XIV, a kanonizował papież Klemens XIII w 1767 roku.