Francesco Forgione urodził się 25 maja 1887 roku w Pietrelcina, we Włoszech. Pochodził z chłopskiej rodziny, gdzie każdego wieczoru odmawiano różaniec, w klimacie wielkiego zaufania do Boga i do Matki Bożej. Jako dziecko miewał już częste wizje Jezusa i Maryi, widział demony i anioły, ale ponieważ myślał, że każdy ma takie wizje, nie rozmawiał o tym z nikim.
22 stycznia 1903 roku w wieku 16 lat, wstąpił do klasztoru kapucynów i otrzymał zakonne imię - Pio. Rok później złożył śluby zakonne i rozpoczął studia filozoficzno-teologiczne. W 1910 roku w katedrze w Benevento przyjął święcenia kapłańskie. Z powodu poważnych problemów ze zdrowiem nie mógł wyjechać na misje ani odbyć pełnej służby wojskowej. Pod koniec lipca 1916 roku przybył do San Giovanni Rotondo, gdzie przebywał aż do śmierci. Wielokrotnie odsyłany był do Pietrelciny, by tam leczył swoje zdrowie. 20 września 1918 roku otrzymał stygmaty Męki Pańskiej, które przez pięćdziesiąt lat pozostały otwarte, bolesne i krwawiące. Zrozumiał, że będzie szedł drogą krzyża. Doświadczał przez wiele lat cierpień duchowych, a bóle swych ran znosił z zadziwiającą pogodą. Przyjmował w milczeniu liczne uwagi przełożonych, zawsze milczał w obliczu oszczerstw. Kiedy miał być poddany badaniom i restrykcjom w swej duszpasterskiej posłudze, przyjął to wszystko z głęboką pokorą i poddaniem. Pełen ufności mówił: "Cierpię dużo, ale i tak Bogu dziękuję".
Jego świętość, duch modlitwy i surowych pokut przyciągały do San Giovani Rotondo tłumy ludzi. Jako przewodnik duchowy wskazywał na pięć zasad wzrostu duchowego: cotygodniową spowiedź, codzienne przyjmowanie Komunii św., duchowe czytanie, medytację i rachunek sumienia. Nauczał wiernych, by we wszystkim rozpoznawali Boga i pragnęli ponad wszystko pełnić wolę Bożą. Szczególną czcią otaczał Matkę Bożą: „Kochajcie Maryję i czyńcie wszystko, co możecie, aby Ją ludzie kochali. Różaniec to potężna broń, by zwyciężyć szatana, pokonać pokusy, zdobyć serce Pana Boga, otrzymać łaski od Matki Bożej.”
W konfesjonale spędzał od czternastu do szesnastu godzin dziennie. Miał łaskę przenikania wnętrza człowieka, gdy spowiedź była niepełna zachęcał, by się lepiej przygotować i przyjść ponownie. Znał jedynie swój neapolitański dialekt, włoski i łacinę, a mógł słuchać spowiedzi we wszystkich językach świata. Kiedy pytano go, jak to możliwe, stwierdzał: „To bardzo proste. Mój anioł stróż wszystko mi tłumaczy!"
Posiadał także dar bilokacji, mógł być obecny w dwóch miejscach w tym samym czasie. Spowiadał i jednocześnie np. ratował zagrożonych katastrofą lotników, którzy go widzieli za szybami samolotu. Kiedy jeden z nich spotkał Ojca Pio i podziękował mu za ocalenie życia, O. Pio zażartował, że za drugim razem nie będzie się zajmować sterami maszyny.
Z krwawiących ran Ojca Pio emanował wyjątkowy, niespotykany zapach, który przypominał mieszaninę fiołków, róż, lilii i kadzidła. Był bardzo wrażliwy na los ludzi ciężko chorych. To dla nich z pomocą wielu hojnych dobrodziejów wybudował duży, nowoczesny szpital "Dom ulgi w cierpieniu", który do dzisiaj służy setkom cierpiących na różne schorzenia.
Odszedł do Pana 23 września 1968 roku w wieku 81 lat. Na kilka dni przed jego śmiercią, po 50 latach, zagoiły się stygmaty. Św. Jan Paweł II podczas pontyfikatu beatyfikował go (1999) i kanonizował - 16 czerwca 2002 roku.